隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新的藥物和治療方法不斷涌現(xiàn)，在這些新藥物和治療方法中，有的有效，有的無效，有的甚至對人體有害。醫(yī)生要為病人選擇療效好和副作用少的藥物和方法，必須了解新藥臨床試驗的概況，掌握療效評價的原則。

　　臨床試驗是一種醫(yī)學(xué)研究的方法，屬于實驗性研究的范疇。通過成功的臨床試驗?zāi)芸茖W(xué)的評價藥物、療法和預(yù)防性干預(yù)措施的效果及副作用，并使試驗結(jié)果外推到總體病人或總體人群。現(xiàn)從臨床流行病學(xué)角度談?wù)勗O(shè)計臨床試驗的主要原則。

　　一、新藥臨床試驗分期

　　1.Ⅰ期臨床試驗是在人體進(jìn)行的新藥試驗的起始期，主要是觀察藥物的安全性，確定用于臨床的安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗，藥代動力學(xué)和生物利用度研究的小規(guī)模臨床試驗。

　　2.Ⅱ期臨床試驗是通過隨機(jī)對照臨床試驗評價藥物的療效和安全性。< p> 　　3.Ⅲ期臨床試驗為擴(kuò)大臨床試驗，是多中心的，在較大的范圍內(nèi)進(jìn)一步評價新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、藥物相互作用等。

　　4.Ⅳ期臨床試驗為上市后的監(jiān)察，目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會性的考察，著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)察，其次為研究和鑒定藥物的遠(yuǎn)期療效和新的適應(yīng)證。

　　我國的Ⅱ期臨床試驗分兩個階段，相當(dāng)于國外的Ⅱ期和Ⅲ期試驗；我國的Ⅲ期臨床試驗相當(dāng)于國外的Ⅳ期臨床試驗。

　　另外，早期的臨床試驗常不分期。例如，有的制藥廠研制出治療腦血栓的新藥，在動物實驗中療效顯著，制成針劑在臨床應(yīng)用，其給藥方案和劑量參照國外“同類”產(chǎn)品。而醫(yī)生在應(yīng)用此類產(chǎn)品時，進(jìn)行了嚴(yán)格的血液學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)和國外“同類”產(chǎn)品并不相同，存在著潛在的不安全因素。此類藥物未經(jīng)完善的臨床試驗而用于臨床是值得我們關(guān)注的。

　　二、臨床試驗中的關(guān)鍵設(shè)計

　　(一)設(shè)立對照組

　　早期臨床療效研究多是病案分析性質(zhì)的臨床經(jīng)驗總結(jié)，不設(shè)對照組，也不論疾病是否有自愈傾向，根據(jù)治療后病情的變化用治愈率表示療效。此后，有的設(shè)計根據(jù)醫(yī)生或病人的主觀愿望先確立治療組，然后隨意選擇同期或不同期，在同一醫(yī)院或不同醫(yī)院，應(yīng)用不同治療方法的同類病人為對照，并非確立了研究對象后，將他們隨機(jī)分配到治療組和對照組中。雖然有的論文報道臨床試驗采用隨機(jī)對照，但沒有描述二組治療前均衡性檢驗的結(jié)果。這些方法(無對照、無隨機(jī)對照或無證據(jù)說明進(jìn)行了隨機(jī)對照)都不能真實地反映所研究藥物的療效。影響臨床試驗的因素很多，包括：(1)治療措施；(2)疾病的特征(不同的疾病有不同的病理發(fā)生期和臨床期特征和結(jié)局，同一種疾病在不同的病人中表現(xiàn)的類型、病程、嚴(yán)重程度、試驗前的治療、并發(fā)癥和預(yù)后也不一樣；如腦血管病有自愈的傾向，變性病呈慢性進(jìn)行性發(fā)展直至死亡)；(3)安慰劑效應(yīng)(根據(jù)報道安慰劑對臨床多種疾病的有效率達(dá)30%；(4)霍桑效應(yīng)(某些疾病的病人，因迷信或厭惡某醫(yī)生或醫(yī)院而產(chǎn)生一種心理效應(yīng)，對療效產(chǎn)生正負(fù)兩方面的影響)；(5)其他因素(對象的選擇，觀察測量的指標(biāo)和方法，以及受試者的失訪率等)。由此可見，在接受某種治療的實驗組中，在研究終點(diǎn)時所統(tǒng)計出來的“療效”，往往是多種因素的效應(yīng)交織在一起的綜合作用，成功的臨床試驗研究應(yīng)能將不同效應(yīng)區(qū)分開，使治療措施的效應(yīng)客觀的暴露出來，即通過對比鑒別研究因素和非研究因素所產(chǎn)生的效應(yīng)，消除和減少研究的誤差。

　　臨床試驗采用的對照方法如下。

　　1.隨機(jī)對照：隨機(jī)不同于隨意和隨便，有特定的含義和實施方法。隨機(jī)是指通過不同的方法(簡單、分層、區(qū)組隨機(jī))，使研究對象有均等的機(jī)會被分配到試驗組或?qū)φ战M，使除研究因素以外的非研究因素(包括已知和未知的)，在兩組間分布均衡，保證試驗組和對照組的可比性，如果在研究結(jié)束時無其他方面的偏倚，則可以把兩組間療效差異歸因于治療方法的不同。此外，很多統(tǒng)計學(xué)處理方法建立在隨機(jī)原則基礎(chǔ)上，隨機(jī)分組是統(tǒng)計學(xué)分析的基礎(chǔ)。

　　2.隨機(jī)的自身對照和交叉的自身對照：此類對照是隨機(jī)對照的特殊方式。自身前后對照是受試者接受前后兩個階段的治療，分別應(yīng)用兩種不同的處理措施，并分別對其效果進(jìn)行觀察和對比分析。兩階段之間通常有一個間隔時間，即洗脫期，以消除前階段用藥對后階段的影響。洗脫期約為所用藥的5個半衰期，多用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)變性病。交叉試驗是用隨機(jī)的方法把病人分為兩組，一組先用甲藥試驗，后用乙藥對照；另一組先用乙藥試驗后用甲藥對照。試驗與對照間有洗脫期，實施此類對照的條件是原有的治療作用在間歇期內(nèi)被洗脫掉。第二階段開始前兩組病例的基本情況應(yīng)與第一階段開始時完全一樣。

　　3.歷史性對照：不同病例前后對照研究，又稱歷史性對照研究，以過去療法為對照組，以現(xiàn)在的新療法為試驗組。歷史性對照比較方便，節(jié)省人力物力，但偏倚往往很大，因為隨時間的遷移，診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療條件、醫(yī)務(wù)人員水平都在改變，因此兩組病人很難有可比性。為了增加可比性，宜將兩組病例的主要特征進(jìn)行配對；不同時間的兩組病人應(yīng)是同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，由同一批醫(yī)生進(jìn)行；歷史對照應(yīng)是最近臨床試驗的研究對象，并具備和試驗組同樣的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、療效評價指標(biāo)和方法等。此外，所研究疾病的自然史(發(fā)病原因、機(jī)理、臨床過程、并發(fā)癥及自然轉(zhuǎn)歸等)必須明確。

　　4.無對照組研究：除治療措施外，多種因素都將影響臨床試驗的結(jié)果。因此，無對照組的研究結(jié)果通常很難說明問題。對于隨機(jī)事件的抽樣研究必須設(shè)有對照組。如果使不可能的事件變成可能，甚至成為必然，這種突破性研究無需對照，如腎移植手術(shù)。